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血管性血友病因子、抗凝血酶Ⅲ诊断2型糖尿病合并血管病变的临床

摘    要：目的：探讨血管性血友病因子(vWF)、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)诊断2型糖尿病(T2DM)合并血管病变的临床意义。方法：选取2019年1月—2020年12月江苏省苏北人民医院内分泌科收治的50例T2DM患者作为研究对象，根据有无血管合并症(冠心病、高血压、糖尿病视网膜病变或排除泌尿系统病变而尿蛋白≥0.05 g/24 h)分为有合并症组与无合并症组；选择同期15例健康者作为对照组。三组均接受vWF、ATⅢ检测，比较三组vWF、ATⅢ水平。结果：有合并症组与无合并症组vWF水平均高于对照组，ATⅢ水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；有合并症组ATⅢ水平低于无合并症组，vWF水平高于无合并症组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：T2DM合并血管病变患者ATⅢ活性下降，提示其血栓形成可能性较大；vWF可作为T2DM患者是否合并血管病变的鉴别指标之一。
关键词：2型糖尿病;血管病变;血管性血友病因子;抗凝血酶Ⅲ;
 
2型糖尿病(T2DM)是以慢性血糖水平升高为特征的代谢性疾病群，患者长期糖类、脂类代谢异常，血管内皮损伤、血小板激活、凝血-纤溶系统改变、血液流变学改变，均易促使血栓形成。T2DM与血管病变也有密切关系，血管病变进一步加重内皮损伤，增加血栓形成的风险，甚至形成肺栓塞，导致患者死亡[1,2]。本文旨在探讨血管性血友病因子(v WF)、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)诊断T2DM合并血管病变的临床意义，现报告如下。
资料与方法
选取2019年1月—2020年12月江苏省苏北人民医院内分泌科收治的50例T2DM患者作为研究对象，根据有无血管合并症(冠心病、高血压、糖尿病视网膜病变或排除泌尿系统病变而尿蛋白≥0.05 g/24 h)分为有合并症组与无合并症组；选择同期15例健康者作为对照组。有合并症组30例，男15例，女15例；年龄45～78岁，平均(64.28±7.89)岁，病程6～15年，平均(9.31±3.17)年；体重62.97～78.57 kg，平均(70.79±5.83)kg。无合并症组20例，男14例，女6例；年龄46～76岁，平均(63.59±5.88)岁；病程6～14年，平均(9.24±3.39)年；体重61.66～79.44 kg，平均(70.24±6.37)kg。对照组15例，男9例，女6例；年龄46～77岁，平均(64.55±5.21)岁；体重62.22～76.37 kg，平均(70.42±5.54)kg。三组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
纳入标准：(1)所有受检者在检测前2周内未应用抗血小板药、抗凝剂及血液制品；(2)疾病诊断符合世界卫生组织关于糖尿病的诊断和分类标准；(3)所有受检者无急性心、肺、肝功能不全和脑血管意外，未合并感染。
排除标准：(1)患有心脏病、肝肾疾病、恶性肿瘤等；(2)患有自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等；(3)患有血液系统疾病；(4)正在接受抗凝治疗或抗血小板治疗者；(5)血糖、血压控制不佳者。
方法：三组受试者均接受v WF、ATⅢ检测，于清晨采集空腹静脉全血，经3.8%枸橼酸钠抗凝，采集后2 h内，以3 000 r/min离心10 min，于STA-compact血凝仪上测定，v WF采用免疫比浊法测定，ATⅢ采用发色底物法测定，均采用法国STAGO公司提供的试剂盒进行。
观察指标：比较三组v WF、ATⅢ水平。
统计学方法：数据应用SPSS 22.0统计学软件分析；计量资料以表示，采用t检验；P<0.05为差异有统计学意义。
结果
三组v WF、ATⅢ水平比较：有合并症组与无合并症组v WF水平均高于对照组，ATⅢ水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；有合并症组ATⅢ水平低于无合并症组，v WF水平高于无合并症组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 三组v WF、ATⅢ水平比较
讨论
在正常生理状态下，体内凝血、抗凝、纤溶及血小板等系统的功能处于动态平衡。T2DM患者由于血糖升高，血红蛋白携氧能力下降，大量自由基产生，导致内皮损伤、血小板功能亢进、凝血功能异常、纤溶系统功能障碍等，血液呈高凝状态，易导致微血栓形成。盘德辉等[3]对156例T2DM患者进行了长达3年的随访，发现高血糖可导致血液高凝状态指标发生明显变化。在3年时间里，对照组未发生血栓栓塞事件；低血糖组发生2例急性心肌梗死，1例急性脑梗死，4例短暂性脑缺血发作，1例急性肺栓塞，2例下肢静脉血栓；高血糖组发生6例急性心肌梗死，3例急性脑梗死，7例短暂性脑缺血发作，2例急性肺栓塞，3例下肢静脉血栓。据此得出结论：T2DM患者随着病情发展，血糖水平持续升高，导致患者血液呈高凝状态，易出现急性心肌梗死、脑血管病等血栓栓塞事件。且随着微血栓形成，进一步加剧微血管的缺血缺氧和内皮损伤，最终导致糖尿病微血管病变的发生[4]。
ATⅢ是主要由肝脏及血管内皮细胞合成的α2-球蛋白，是多功能的丝氨酸酶抑制剂，也是重要的抗凝物质[5]，是防止身体高凝倾向的重要因素。当血管内皮损伤时，ATⅢ合成减少，同时血管胶原暴露，血小板聚集，导致局部微血栓形成。有文献表明，在糖尿病的病理过程中，由于内皮损伤，糖尿病患者ATⅢ活性降低[6]。本研究发现，T2DM患者ATⅢ活性下降，T2DM合并血管病变组其活性下降较无合并血管病变组更为明显，与文献报告一致[7,8]，提示T2DM合并血管病变患者，血栓形成的可能性更大。可能的机制是ATⅢ作为内皮细胞合成的球蛋白，T2DM患者内皮损伤导致其合成减少，从而引起抗凝系统改变，增加血栓形成的风险，而合并血管病变的患者，内皮损伤更重，凝血酶大量活化，导致ATⅢ进一步消耗，降低更明显。故监测ATⅢ对T2DM患者，尤其是合并血管病变患者血栓前状态诊断有重要意义。
v WF是由内皮细胞合成和分泌的糖蛋白，20世纪初，芬兰医生埃里克·冯·维勒布兰德在研究家族性血友病出血病例时，发现这些患者的血液中存在一种新的凝血因子，于是将其命名为von Willebrand因子。血管性血友病是一种罕见的遗传性出血性疾病，是由于患者体内缺乏血管性因子(即因子Ⅷ或因子Ⅸ)，或血管性因子功能异常引起的。血管性因子是一种在凝血过程中起重要作用的蛋白质，缺乏血管性因子或血管性因子功能异常，均会导致患者凝血功能受损，引起出血。von Willebrand因子的作用不仅仅是在血液凝固过程中，还能够调节血小板的黏附和聚集，维持血管内皮细胞的完整性和功能等。糖尿病与血友病在临床上属于两种完全不同的疾病。糖尿病是一种慢性代谢性疾病，造成糖尿病的主要原因是患者胰岛素分泌不足或胰岛素作用出现障碍，糖尿病的主要特征是患者血糖水平持续升高，导致各种并发症的发生。血友病则是一种遗传性疾病，血友病的发病机制与患者凝血因子基因突变有关，血管性血友病的临床表现主要是出血，包括皮下淤血、关节出血、肌肉出血、脑出血等。病情轻重不一，轻者可能只有轻微的出血，重者可能会因为大量出血引起严重并发症，如关节畸形、肌肉萎缩、脑损伤等。但临床研究发现，糖尿病与血友病与v WF有关。在糖尿病患者中，v WF的水平可能会升高，而在血友病患者中，v WF的水平可能会降低。有专家认为，受高血糖影响，糖尿病患者往往存在血液高凝状态，即血液容易凝结，提示患者v WF的水平升高。深入分析显示，糖尿病患者往往伴随有慢性轻度炎症，这种炎症状态可导致血管壁上的内皮细胞不断释放v WF，从而使血液中的v WF浓度升高。糖尿病患者血糖水平持续升高，对血管内皮细胞功能产生不良影响，对血管壁造成损伤，导致血管内皮细胞释放更多的v WF。此外，糖尿病患者还可能存在其他代谢异常，如高胆固醇血症和高甘油三酯血症等，这些异常也可能影响v WF的水平。因此，可以将v WF视为血管内皮细胞损伤及功能障碍的标志物[9]。v WF是血小板糖蛋白Ⅰb、Ⅱb、Ⅱa的受体，主要由血管内皮细胞合成，参与血小板黏附、聚集，在早期血小板促血栓形成方面起重要作用；当内皮细胞损伤、功能紊乱或异常活化时，v WF迅速释放入血，导致血液中v WF水平升高[10]。此外，v WF可作为凝血因子Ⅷ的载体蛋白，稳定并支持凝血因子活化，故可作为血栓前状态的评估指标[11,12]。
本次研究显示，T2DM患者在没有出现血管合并症时，血浆中v WF水平升高不明显，但当合并血管病变时，其水平明显升高，可能是T2DM患者无血管病变时，内皮损伤较小或无急性内皮损伤，血液中v WF水平升高不明显。随着病情变化，血糖控制不佳，血糖水平升高、糖化血红蛋白含量增加，血红蛋白的携氧能力下降，内皮细胞缺氧导致代谢障碍，产生了大量自由基，导致内皮细胞的直接损伤，使血浆v WF水平进一步升高，形成恶性循环[13]，最终导致血管病变，此时内皮损伤明显，v WF迅速入血，入血后可能与凝血因子Ⅷ结合，激活凝血过程，同时v WF过度释放入血，结合血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa，介导血小板黏附于血管内膜下，启动血栓形成。故本次研究认为，v WF可作为T2DM有无血管病变的鉴别监测指标，对T2DM定期监测v WF水平，协助早期识别血管病变。
综上所述，T2DM合并血管病变患者ATⅢ活性下降，提示其血栓形成可能性较大；v WF可作为鉴别T2DM患者是否合并血管病变的指标之一。

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